De Santiago de Cuba zarpa rumbo a México la expedición de Hernán Cortes. Tras diez días de navegación llegarán a la isla de Cozumel desde donde se dirigirán hacia Tabasco. Allí se enfretarán con los indígenas que saldrán derrotados. Cortés y sus hombres continuarán con su expedición para fundar la ciudad de la Villarrica de la Vera Cruz. Aquí Cortés oirá de la existencia del imperio Azteca, con cuantiosas riquezas por lo que, el conquistador decidirá aventurarse en la empresa de su conquista. Para ello contará con la alianza de los indios toltecas y tlaxcaltecas cuyos pueblos están enfrentados con los aztecas.

Hernán Cortés llega las playas de Chalchihuecan (Golfo de México) con 10 navíos y un bergantín y 700 hombres para emprender la conquista del país. Al día siguiente, Viernes Santo 22 de abril, fundará la "Villa Rica de la Vera Cruz" y para impresionar a los indígenas organizará carreras de caballos, animales desconocidos en el Nuevo Mundo, y hará disparos con falconetes y arcabuces. Esta será la primera de las 4 fundaciones de la "peregrina" ciudad de Veracruz.

El rey de España, Carlos I, hijo de Felipe el Hermoso y Juana la Loca, sucede a su abuelo Maximiliano I, como el emperador Carlos V de Alemania.

Pedro Arias Dávila funda la ciudad de Panamá, con una población fija de unos 100 habitantes, por lo que se constituye en la primera ciudad permanente en el Océano Pacífico.

El conquistador español Hernán Cortés y sus hombres comienzan su expedición adentrándose en México tras haber ordenado quemar sus naves, para zanjar la disputa con los partidarios del gobernador Diego de Velázquez, que mantienen que hay que regresar a Cuba porque la expedición se puede dar por concluida. Intuyendo la riqueza de Tenochtitlán, Cortés y la mayoría de sus capitanes y tropas están en desacuerdo. Para zanjar la cuestión, Hernán Cortés ordena varar y quemar todas las naves. De este modo, todos se tienen que rendir ante las evidencias, no quedándoles más remedio que adentrarse en los nuevos territorios.

El Rey de Castilla Carlos I (Emperador Carlos V) establece una Real Cédula, dada en Barcelona, mediante la que se incorporan los territorios conquistados de América a la corona de Castilla.

Zarpa de Sanlúcar de Barrameda, la nave Victoria y otras cuatro con 237 hombres, al mando de Fernando de Magallanes, navegante portugués al servicio del rey Carlos I. También viaja Juan Sebastián Elcano. Magallanes morirá en abril de 1521 en combate con indígenas filipinos. El 6 de septiembre de 1522, al arribar al mismo puerto, la nave Victoria completará el primer viaje de circunnavegación jamás registrado, probando así la esfericidad de la Tierra.

En su camino a Tenochtitlán, Hernán Cortés lleva a cabo la matanza de Cholula, importante centro religioso. Con ella logra infundir temor a Moctezuma y a los aztecas.

Hernán Cortés llega a Tenochtitlán, la capital del imperio azteca. El emperador Moctezuma sale a recibirlo al pensar que es un enviado del dios Quetzalcóalt.

Aunque fundada en 1513 en otro asentamiento hoy llamado Surgidero de Batabanó, Diego de Velázquez de Cuéllar traslada la ciudad de la Habana a la Bahía, lugar que ocupa actualmente, donde las condiciones son mejores. En el día de hoy se oficia la primera misa y se da por fundada oficialmente, en nombre de los Reyes de España, la Villa de San Cristóbal de La Habana en su nuevo emplazamiento.

Fallece en Wells (Alemania), Maximiliano I, emperador de Alemania. Antes de morir se aseguró de que su corona imperial pasase a su nieto Carlos I de España, y no a Francia encarnado en la persona de su rey Francisco I.

En Acla (Panamá), es decapitado Vasco Nuñez de Balboa, Adelantado del Mar del Sur y Gobernador de Panamá y Coiba, junto a sus amigos Fernando de Argüello, Luis Botello, Hernán Muñoz y Andrés Valderrabano. Sus cabezas serán exhibidas en picas por varios días.

Fallece en el castillo de Cloux (Francia) a los 67 años de edad, Leonardo Da Vinci, pintor, escultor, ingeniero, arquitecto y genio del Renacimiento Italiano, al que se considerará uno de los más grandes pintores de todos los tiempos.

Tras el parto de su quinto hijo muere de fiebre puerperal a los 39 años Lucrecia Borgia, hija de Rodrigo Borgia, el Papa Alejandro VI, en la ciudad de Ferrara, Italia.